精神分裂症病因的神經發展假說

從一個單細胞受精卵最後分化發展成一個具有約60兆個細胞的人體,這個過程可說是奇蹟,而人體中最為複雜的神經系統的形成更是令人歎為觀止。胚胎發展初期會先分化成三個胚層,神經系統源自其中的外胚層(ectoderm),而這個胚層也負責生成皮膚跟粘膜,許多侵犯神經的疾病會伴有皮膚病兆的原因在此。而從“一層細胞”最後要成功分化成複雜的神經系統需要一連串的步驟,但我們可以粗糙地把它分成三個階段:

rethink of schizophrenia

  1.  在胚胎發展初期,神經細胞會快速分裂、遷移、 樹狀化(arborization,也就是長出軸突與樹突)、細胞計劃性凋亡(programmed apoptosis)以刪除掉不必要的細胞。
  2. 出生前後神經細胞數目大抵固定下來,神經細胞間開始形成複雜的連結(synapse)及髓鞘化(myelination),此過程在出生後持續快速進行,到12歲左右,神經連結數達到最高峰,由於神經連結代表一種學習的彈性,因此小孩子學習東西非常地快速。
  3. 青少年時期則開始修剪掉“雜亂無章”的連結,特別是前額葉此時興奮性連結減少,抑制性連結相對增加。某個角度來說就是這個修剪的過程加上性賀爾蒙讓妳我經歷青春期的起伏、徬徨、跟叛逆,直到25歲左右神經連結去蕪存菁達到一個穩定狀態,當然終其一生我們的大腦的神經連結還是會有所變化,但到這個階段一個人的大腦功能跟認知跟情緒模式(也就是個性)就已經大抵形成 。

如果我們理解到神經發展的過程跟特色,便有助於我們更了解精神分裂症的成因,根據研究,出生前的第一階段是大腦形成主架構的黃金時期,所以此發展階段若遭受到傷害,例如懷孕跟生產過程的感染、缺氧、營養狀態失衡、有毒物質暴露等等,便會埋下日後發展出神經發展疾病(含精神分裂症)的種子。而出生後的神經連結形成與修剪過程也是,例如青少年時期使用安非他命、大麻等有神經毒性的物質都會造成神經連結“修剪”出現問題而導致精神分裂症。前者就像是說地基沒蓋好,所以上面的房子會垮,而後者則是地基沒問題但房子裝修時拆過頭了,因此房子搖搖欲墜, 整個過程為一個連續的變化,只是在不同的病人身上有不同的比重。此理論與臨床上的觀察有相當的吻合:

  • 許多病人回溯起來都可以發現在發病前就有認知、動作、人際功能的障礙或變化,我們稱為前軀症狀,而此代表精神分裂症是一個漸進累積的病程。
  • 精神分裂症的好發年齡在男生平均是18歲,女生則是25歲,而不管男生、女生,15歲以前發病的早發型的精神分裂症都很少見約只佔全部的4%,反過來40歲以後才發病的也不多。換言之,前軀症狀可能在第一、第二階段開始出現,而第三階段的神經連結修剪大刀一揮之下,導致急性發作。
  • 早發型精神分裂症往往預後較差,且往往是對抗精神病劑反應不佳的混亂型精神分裂,其表現為言語跟行為混亂,而不是表現為幻聽跟妄想且對抗精神病劑較有反應的妄想型精神分裂症;晚發型則是妄想型多於混亂型。早發型較嚴重,因為地基有缺陷;而大多數患者(一般及晚發型)則可能是神經發展過程中晚期,有害環境因子與內在神經系統的基因調控交相作用下,原本蓋好的房子遭到破壞。

2010美國國家心理衛生研究院的主任Tom Insel就精神分裂症的神經發展假說在著名期刊Nature發表文章1,基於過去20多年對此理論的證據做了一番整理,並對未來20年對此疾病的進一步研究做出預測,他認為,目前僅在第三階段神經連結修剪後的急性期做藥物介入模式勢必得改變,必須在第一、第二階段針對危險因子及前軀症狀做處理,也就是預防重於治療。而對第三期後首次發作及慢性化的病人,則必須思考長期用藥的恰當與否,畢竟晚近的研究已經指出長期用藥不只無法協助患者復原甚至讓神經連結減少速度加劇2,3

1. Insel TR. Rethinking schizophrenia. Nature. 2010;468(7321):187–93. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21068826. Accessed December 15, 2013.

2. Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Do all schizophrenia patients need antipsychotic treatment continuously throughout their lifetime? A 20-year longitudinal study. Psychol. Med. 2012;42(10):2145–55. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22340278. Accessed August 28, 2013.

3. Harrow M, Jobe TH. Does long-term treatment of schizophrenia with antipsychotic medications facilitate recovery? Schizophr. Bull. 2013;39(5):962–5. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23512950. Accessed December 2, 2013.

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