抗憂鬱劑的誕生

prozac

1951年,瑞士羅氏藥廠(Roche)將德軍留下來的火箭燃料“物盡其用地”合成出iproniazid,希望能找出比isoniazid更好的抗結核藥物,在初步試驗時,發現這個藥物有讓病人出現情緒提升跟精神飽滿的“副作用”…

    1950年代,二次世界大戰剛結束,但韓戰、古巴革命、氫彈試爆以及隨後的美蘇對立讓歷史依然暗潮洶湧。這段時期,一個鮮為人知的意外發現即將改變精神醫療史,1951年,瑞士羅氏藥廠(Roche)將德軍留下來的火箭燃料“物盡其用地”合成出iproniazid,希望能找出比isoniazid更好的抗結核藥物,在初步試驗時,發現這個藥物有讓病人出現情緒提升跟精神飽滿的“副作用”,很快的,法國跟美國的醫師就開始嘗試使用這個藥物來治療憂鬱症的患者。

    但直到1957年時,才由三位美國醫師在紐約州進行正式試驗並發表報告。根據報告,約有三分之二的憂鬱症患者在服用iproniazid後出現改善[1],由於當時還沒有抗憂鬱劑(antidepressant)這個名詞,因此這個藥物還被取了一個聽起來有點像蠻牛之類提神飲料的名字(psychic energizer)。儘管還不知道確切的藥理機轉,在這篇報告的推波助瀾下,不到一年內就有近四十萬的患者開始服用這個藥物,歷史上第一個抗憂鬱劑於焉誕生。

    隔年,瑞士的精神科醫師Roland Kuhn也在研究一個三環類藥物imipramine對思覺失調(精神分裂症)的療效時,發現此藥雖然對思覺失調沒有太大助益,但部分同時合併有憂鬱症狀的病人出現情緒改善,Kuhn緊接著研究imipramine對憂鬱症患者的療效,得到的結果甚至比iproniazid亮眼,根據發表的論文,很高比例的患者在服藥二到三天後就完全康復[2],這兩個藥物的試驗對後來的精神藥物學造成深遠的營養,但在討論後續的發展前,必須先說明幾點:

  • 在50年代並還沒有所謂的安慰劑控制試驗,也就是必須要有兩組條件相當的患者,一組服用有化學活性的試驗藥物,另一組則是服用沒有化學活性的糖球,如此才能排除一些讓人誤以為藥物有效的情況,例如,假如只有一組治療組測試,我們其實無從得知病人的改善是藥物的關係,或者根本就是病人本身隨時間自己改善的結果(也就是自然病程)。
  • 再來就是對患者症狀的評估也不像後來有一個相對標準化的評估方式,常見的就是漢密爾頓憂鬱量表(The Hamilton Rating Scale for Depression),而是相當程度的憑醫師主觀判斷。

    以現在的標準來說,這些瑕疵都會讓試驗的可信度大打折扣,事實上,後續的研究也真的發現了不少問題,但在當時,科學還不是那麼嚴謹的時代,這兩個試驗背所帶來的意涵,可說是威力強大,一點也不比氫彈遜色。

    因為在iproniazid跟imipramine之前,心理學觀點主導了憂鬱症的詮釋觀點,例如佛洛伊德就認為精神症狀起因於潛意識裡未化解衝突,很自然據此發展出揭露衝突的技巧,例如催眠及自由聯想等等,然後在談話治療的過程中去化解它。這一個理論架構本身是自圓其說的(self-fulfilling),無法檢驗跟證偽的,但在當時這可能是除了宗教外,唯一的選擇,除了十分耗費時間與人力,效果也不是很確切。所以當Kuhn的報告問世,宣稱只消簡單服藥兩三天就能治療憂鬱,學界一片譁然,一方面覺得或許能藉此找出憂鬱的生理基礎,但另一方面對藥物為何有用一無所知感到不安。

    其中根本性的原因是當時我們並不了解大腦如何運作,神經細胞間是如何傳遞訊息的,雖然在50年代,正腎上腺素跟多巴胺就被發現存在大腦裡,但一直到60年代我們才開始了解到原來神經訊號的本質是化學的,也就是神經細胞間並不直接連結,而是透過正腎上腺素跟多巴胺等神經介質(neurotransmitter)的釋放與結合來傳遞訊息,而神經介質一被釋放之後,要不就被回收(reuptake)要不就被酵素分解掉,以終止神經訊號,如下圖。

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    1965跟1967年Joseph Schidkraut跟Alec Coppen分別提出正腎上腺素跟血清素缺乏可能造成情緒障礙的假說[3,4],同時發現原來iproniazid會抑制分解酵素而impramine則是會抑制回收[5],兩者的結果都是造成血清素跟正腎上腺素作用時間的增長,如此一來,對於為何iproniazid跟imipramine會有抗憂鬱的效果似乎有了完美的解答,再加上當時一個用來控制高血壓的藥物reserpine被發現會降低大腦的血清素、正腎上腺素、多巴胺,且部份病人服用後確實出現嚴重的憂鬱,這下“罪證確鑿”,兇手就是這些神經介質的活性不足,姑且不談這個理論是否正確,後來的精神藥物學就在這個基礎上蓋起大樓來,其中1987年上市的百憂解(Prozac)就像帝國大夏一樣巍峨聳立,知名度之高讓它變成抗憂鬱劑的代名詞,而它的原理就是阻斷血清素的回收,如今快30個年頭過去,新的科學進展跟研究方法,讓我們對憂鬱症跟抗憂鬱劑有更深入的了解跟不同的看法,其中有些甚至是顛覆性的。(未完待續)

 

 

  1. Loomer HP, Saunders JC, Kline NS. A clinical and pharmacodynamic evaluation of iproniazid as a psychic energizer. Psychiatr Res Rep Am Psychiatr Assoc. psycnet.apa.org; 1957;8: 129–141.
  2. Kuhn R. The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochloride). Am J Psychiatry. Am Psychiatric Assoc; 1958;115: 459–464.
  3. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry. Am Psychiatric Assoc; 1965;122: 509–522.
  4. Coppen A. The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry. RCP; 1967;113: 1237–1264.
  5. Glowinski J, Axelrod J. INHIBITION OF UPTAKE OF TRITIATED-NORADRENALINE IN THE INTACT RAT BRAIN BY IMIPRAMINE AND STRUCTURALLY RELATED COMPOUNDS. Nature. nature.com; 1964;204: 1318–1319.

 

 

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