安慰劑效應

當一個人進入憂鬱的狀態,會有被困住的感覺,失去希望,覺得沒有辦法變得更好的想法,而藥物可以注入一種期待、一個改變、一絲希望,而懷抱希望是憂鬱症最好的解藥,但是我們只能透過藥物給予希望嗎?

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抗憂鬱劑為何有用但卻幫不了我們

    藥物在上市前,需要經過試驗來確保安全性及有效性。檢驗藥物是否有效,最常用的方法就是與不具特殊化學活性的糖球做比較,這個糖球也被稱為鈍性安慰劑(inert placebo),它在外形上跟真正的藥物完全一樣,因此病人無法”看出”他拿到的是藥物或安慰劑,假若參與評估的醫師也不知道他所評估的病人是吃到藥物或安慰劑,這就叫做雙盲試驗,是目前測試藥物的黃金標準。

    當病人服用安慰劑也出現療效,我們稱之為安慰劑效應,在不同病症間,有程度不一的安慰劑效應,例如在糖尿病,安慰劑完全沒有降低血糖的效果,而就疼痛而言,病人服用安慰劑(但被告知是止痛劑)後會回報疼痛下降,但程度約只有服用真正止痛劑的一半,那抗憂鬱劑呢?

    康乃狄克州州立大學的心理學家Irving Kirsch嘗試要回答這個問題,並在1998年發表他研究的初步結果,他找出過去具有安慰劑對照的憂鬱症治療試驗,共38個,然後進行整合分析(meta-analysis),所謂的整合分析是將多個研究結果整合在一起的一種統計方法,因為進行大規模的試驗難度很高,利用整合分析來統合許多的小型研究便成了折衷的方案。這38個研究整合後的樣本數達三千多人,Kirsch比較藥物心理治療安慰劑沒有治療對憂鬱症的療效,他的發現震撼了整個精神醫學,結果如下圖[1]

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憂鬱症的藥物及心理治療療效

 

  1. 首先,因為有人認為安慰劑的療效可能只是單純時間的流逝或者病程本身的變化,也就是時間可以治療一切的概念,但似乎不是如此,根據這個整合分析,安慰劑比起不做任何治療(也就是單純的等待時間流逝),在療效上有顯著差異,而這僅是因為給了一個可能讓病人誤以為是藥物的糖球。反過來說,什麼都不做顯然不是處理憂鬱症的好方法。
  2. 藥物的絕大部分效果來自安慰劑效應,當藥物扣除掉安慰劑效應後,剩下的就是純粹藥物化學效應所帶來的療效,例如我們上一篇文章提到的單胺假說,藥物增加血清素因而提升情緒。但是這個單純藥物化學效益比預期要小很多,約只佔藥物整體療效的25%
  3. 不同的抗憂鬱劑,不管是較早期的TCA或者後來的SSRI(也就是百憂解之類的抗憂鬱劑),治療效果都差不多,而且他們各自的安慰劑效應幾乎都一樣大,都是75%左右。
  4. 非SSRI的治療,例如巴比妥酸鹽鎮定劑、甲狀腺素、苯二氮類鎮定劑也有抗憂鬱的效果,而安慰劑效應也是75%左右。

加上後來有人拿抗精神病劑、中樞神經興奮劑試驗對憂鬱症的療效,再加上原來的TCA、SSRI、鎮定劑、甲狀腺素,似乎這些藥物都有療效,而且效果跟各自的安慰劑效應都相當一致,難不成只要是藥,就可以治療憂鬱症?

    但在1998年時,默沙東藥廠宣稱研發出一個具有不同藥理機轉的新藥Aprepitant,雖然在初步的試驗似乎頗有希望,但在稍後的正式臨床試驗中發現這個藥物跟安慰劑的效果相當,並沒有顯著差異,默沙東因此放棄申請作為抗憂鬱劑的想法,而這個藥物後來被拿來治療化療引發的噁心嘔吐。且不管Aprepitant的作用爲何,它跟SSRI等有抗憂鬱效果的藥物有一個很大的差別,就是它幾乎沒有副作用,默沙東也因此認爲這是一大賣點。但我們退一步來仔細想一下雙盲試驗:

  • 首先想像你是憂鬱症患者,什麼情況下你會考慮加入臨牀實驗呢?十之八九你對目前的治療效果不滿意,否則,實在沒有道理加入一個充滿不確定性的試驗,除了不確定是否吃到藥物,就算吃到藥物也不知道效果如何,又或者你對目前治療尚可接受,但醫師爲了鼓勵你加入試驗往往會跟你說“或許”新的藥物會有更好的療效。不管如何,當你反覆思考後加入試驗,有一個要素應該是存在的,那就是你會懷抱着期待,你會希望自己吃到真正的藥物。
  • 雙盲試驗的一個重要精神就是病人跟醫師都只有在試驗結束後解盲才知道誰服用藥物誰服用安慰劑,但是基於醫學倫理,在試驗前,研究人員必須事先跟病人說明,吃到藥物跟安慰劑的機會是隨機的,如果吃到藥物的話可能會有若干的副作用。換言之,透過是否出現副作用,很多病人在解盲之前就已經知道自己服用的是藥物或者是安慰劑,實際上據估計在解盲前去詢問吃到真正藥物的病人,將近九成會猜中自己服用的是藥物[2]
  • 想像你是病人,你抱着期待進入試驗,希望自己能吃到藥物,所以你會期待副作用的出現,並且願意忍耐副作用…嗯,我的副作用很明顯,我一定是吃到藥物,太好了,我會得到改善的….。反過來說,假如你一點副作用也沒有,你會擔心自己是否被分配到安慰劑這組,嗯,我好像沒什麼感覺,但是醫師說不是每個人都會有副作用,我應該還是有機會是吃到藥物吧,我會慢慢改善吧…。也就是副作用的程度會改變你對試驗的期待

    Aprepitant的最大優點,突然變成了它的缺點,因爲沒有副作用,試驗中的病人沒辦法區分自己是服用的是藥物或者是安慰劑,因此這兩組病人對試驗的期望值是差不多的,試驗結果也確是如此,藥物跟安慰劑對憂鬱症的療效沒有明顯差別。但如果是百憂解之類有明顯副作用的藥物,顯然兩組病人的期望值會有所不同,因爲吃到藥物的那一組透過副作用有比較高的信心覺得自己接受到有效的治療,因此懷抱着更高的期望,結果藥物組有較高的療效。如果把這個因素考慮進來,我們就不得不懷疑,我們原先認爲藥物的化學效益佔整體療效的25%是不是高估了?

    解決這個問題的方式就是把原本沒有化學活性的糖球換成可以引發類似副作用的活性安慰劑,例如atropine,這個原本拿來治療腸燥症、腹瀉的藥物會引發跟抗憂鬱劑類似但程度較小的副作用,如頭暈、嘴乾、心悸、便祕等, 但atropine沒有抗憂鬱的效果。在過去的九個使用astropine當安慰劑的試驗中,七個顯示藥物跟安慰劑對於憂鬱症療效沒有明顯差別[3]。換言之,抗憂鬱劑的效果很大一部分(如果不是全部)都是來自安慰劑效應而非它的化學活性,我們也可以說抗憂鬱劑可能只是一個活性的安慰劑(active placebo)或者一個加強型安慰劑(enhenced placebo),副作用強度決定了臨床試驗中藥物的療效[4]

    抗憂鬱劑發展了半個多世紀,結果療效沒有比安慰劑高到那去,而它比安慰劑有效的原因居然可能是它的副作用而不是原先所想的單胺假說,這完全顛覆了我們對抗憂鬱劑的想法,這份報告出爐後引發許多爭議,有許多不同的解讀,陸續的追查還揪出了更多的問題,例如出版偏差、藥廠故意隱匿資料、FDA藥物審查失職等…,但抗憂鬱劑有非常高的安慰劑效應幾乎是無可否認的,加上本身的副作用,這使得抗憂鬱劑的臨床價值被大大質疑,於是許多國家開始修正憂鬱症的臨床指引,在比重上將藥物調低而更加強調認知行為治療(CBT)等心理治療。

    但究竟爲何抗憂鬱劑有如此高的安慰劑效應?或許這跟憂鬱症的核心有關,套用賓州大學精神科醫師亞倫貝克(Aaron Beck)的說法,害怕是對傷害性事件的擔心,愉悅來自對正面事件的期盼,悲傷來自重要人事物的失落,換言之,每一個情緒的背後都有一個想法。當一個人進入憂鬱的狀態,會有被困住的感覺,失去希望,覺得沒有辦法變得更好的想法,而藥物可以注入一種期待、一個改變、一絲希望,而懷抱希望是憂鬱症最好的解藥,但是我們只能透過藥物給予希望嗎?

  1. Kirsch I, Sapirstein G. Listening to Prozac but hearing placebo: A meta-analysis of antidepressant medication. Prevention & Treatment. American Psychological Association; 1998;1: 2a.
  2. Rabkin JG, Markowitz JS, Stewart J, McGrath P, Harrison W, Quitkin FM, et al. How blind is blind? Assessment of patient and doctor medication guesses in a placebo-controlled trial of imipramine and phenelzine. Psychiatry Res. Elsevier; 1986;19: 75–86.
  3. Moncrieff J, Joanna M, Simon W, Rebecca H. Active placebos versus antidepressants for depression. Reviews. 2004.
  4. Greenberg RP, Bornstein RF, Zborowski MJ, Fisher S, Greenberg MD. A meta-analysis of fluoxetine outcome in the treatment of depression. J Nerv Ment Dis. 1994;182: 547–551.

 

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